La epigenética es una nueva frontera en la búsqueda de tratamientos de enfermedades humanas.
Se refiere a modificaciones del ADN o de las proteínas asociadas con el ADN, como las histonas, que a su vez determinan si un gen está activado o desactivado o si su actividad es alta o baja. El nivel de actividad de un gen en muchos casos significará la diferencia entre un efecto fisiológico normal sano y una enfermedad.
¿MODIFICACIONEES GENÉTICAS?
Las modificaciones del ADN o de las proteínas asociadas con el ADN incluyen, entre otras, acetilación, metilación y fosforilación. Estas modificaciones se agregan a las histonas mediante enzimas llamadas «escritores» y se eliminan mediante enzimas llamadas «borradores».
Los ejemplos de escritores incluyen proteína quinasas, histonas acetiltransferasas e histonas metiltransferasas y los ejemplos de borradores incluyen histonas desacetilasas e histonas desmetilasas.
Otras proteínas, llamadas «lectoras», no alteran las modificaciones de las histonas, sino que reconocen un patrón específico de modificaciones uniéndose a ellas y reclutando proteínas adicionales para regular la actividad de los genes.
Se han identificado varios dominios proteicos que reconocen y se unen a tales modificaciones, incluidos los dominios bromodominios. Las diferencias en el patrón de modificaciones ocurren entre diferentes células y órganos del cuerpo o en respuesta a diferentes estímulos fisiológicos.
EN LA ACTUALIDAD
Actualmente existe evidencia sustancial de que las alteraciones en estos patrones subyacen a múltiples enfermedades. Por estas razones, la epigenética se ha convertido en una emocionante vanguardia para el descubrimiento de nuevos medicamentos.
Nos centramos en las proteínas BET (dominio bromodominio y dominio extraterminal). Entre los cuatro miembros de esta familia (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT), BRD4 se ha asociado con la regulación de algunos genes de importancia médica en áreas como el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades cardiovasculares.
La falta de determinantes genéticos identificados que expliquen completamente la heredabilidad de los rasgos complejos y la incapacidad de identificar los efectos genéticos causales en algunas enfermedades complejas, sugieren posibles explicaciones epigenéticas para esta información faltante.
EPIGENÉTICA
Este creciente interés, junto con el deseo de comprender la «desprogramación» de células diferenciadas en estados pluripotentes / totipotentes, ha llevado a que «epigenético» se convierta en una abreviatura de muchos sistemas reguladores que involucran metilación del ADN, modificación de histonas, ubicación de nucleosomas o ARN no codificante.
Se debe fomentar esto, pero etiquetar los sistemas no genéticos como epigenéticos por defecto tiene el potencial de confundir.
Las células de un organismo multicelular tienen secuencias de ADN nominalmente idénticas (y, por lo tanto, los mismos conjuntos de instrucciones genéticas), pero mantienen diferentes fenotipos terminales. Esta memoria celular no genética, que registra señales ambientales y de desarrollo (y estados celulares alternativos en organismos unicelulares), es la base de la epi- (arriba) -genética.
ENTONCES ¿QUÉ ES LA EPIGENÉTICA?
Un sistema epigenético debe ser hereditario, autoperpetuante y reversible. Se debate si las modificaciones de las histonas (y muchos ARN no codificantes) son epigenéticas; es probable que relativamente pocas de estas modificaciones o ARN se perpetúen y se hereden.
Más allá de las moléculas asociadas al ADN, los priones (proteínas infecciosas) son claramente epigenéticos y se perpetúan a través de estados de plegamiento alterados. Estos estados pueden actuar como sensores de estrés ambiental y, a través de los cambios fenotípicos que promueven, potencialmente impulsar la evolución.
¿CUÁL ES LA FUNCIÓN DE LAS MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS?
La epigenética afecta todas las etapas de la vida desde antes del nacimiento hasta la vejez. La función última de todas estas diferentes marcas es regular la expresión génica de forma coordinada.
La investigación ahora indica que estas marcas sirven como un mecanismo molecular que media la influencia del medio ambiente en el genoma a partir del desarrollo embrionario.
Por ejemplo, el estilo de vida y las condiciones ambientales de la madre durante el embarazo temprano pueden tener efectos a largo plazo en la salud de la descendencia.
Se ha informado que el metiloma del ADN de los recién nacidos se ve afectado por el tabaquismo materno. De hecho, está surgiendo evidencia de que algunas marcas epigenéticas son heredables a lo largo de generaciones, aunque muchas de estas marcas se borran por primera vez en el embrión muy temprano.
Al nacer y a medida que envejecemos, los patrones de metilación del ADN continúan cambiando con el tiempo. Investigaciones recientes también han encontrado que los niveles de metilación en loci específicos pueden usarse como un predictor de la edad biológica de una persona.
ALTERACIÓN EPIGENÉTICA EN EL CÁNCER
La epigenética también ha estado ampliamente implicada en enfermedades, particularmente en el cáncer. Varias iniciativas, como The Cancer Genome Atlas o TCGA, se desarrollaron rápidamente para obtener los epigenomas de los trastornos humanos.
Utilizando estos grandes estudios de cohortes, se han descubierto e incluso comercializado biomarcadores para varios cánceres, desde el cáncer de colon hasta el cáncer de vejiga.
Los fármacos epigenéticos han demostrado ser eficaces para el tratamiento de tumores hematológicos y sólidos, y hay muchos ensayos clínicos en curso para desarrollar pequeños -inhibidores de moléculas que se dirigen al epigenoma del cáncer solo o combinado con otra terapia.
